Nacque a Roma il 19 febbraio 1924 da Guido Vespignani ed Ester Molinari, bisnipote di Virginio Vespignani, famoso architetto. Dopo la morte del padre, stimato chirurgo e cardiologo, dovette, giovanissimo, trasferirsi con la madre nella zona proletaria di Portonaccio, adiacente al quartiere San Lorenzo, dove crebbe.
Qui, durante il periodo di occupazione nazista della Capitale, alla macchia come tanti suoi coetanei, cominciò a disegnare, cercando di rappresentare la realtà crudele, sporca e patetica attorno a lui: lo squallore del paesaggio urbano di periferia, le rovine e le macerie causate dai bombardamenti, il dramma degli emarginati e la povertà del quotidiano.
La sua arte non si limitò alla sola esperienza pittorica, fu illustratore di moltissimi capolavori. Importante anche la sua attività di scenografo: lavoro' per “I giorni contati” e “L'assassino” di Elio Petri, “Maratona di danza” e “Le Bassaridi” di Hans Werner Henze, “I sette peccati capitali” e “La madre” di Bertolt Brecht, “Jenufa” di Leoš Janáček. Come incisore produsse più di quattrocento titoli in acquaforte, vernice molle e litografia.
Iniziò a dipingere durante l'occupazione nazista, nascosto presso l'incisore Lino Bianchi Barriviera, suo primo maestro. Altri importanti punti di riferimento, che influirono sui suoi esordi artistici, furono Alberto Ziveri e Luigi Bartolini mentre, soprattutto nei suoi primi quadri, sembra evidente l'influsso di espressionisti come George Grosz e Otto Dix. Nel 1945 espone la sua prima personale e comincia a collaborare a varie riviste politico-letterarie (Domenica, Folla, Mercurio, La Fiera Letteraria) con scritti, illustrazioni e disegni satirici.
Il suo lavoro, tra il '44 e il '48 descrive il volonteroso e maldestro tentativo[non chiaro] di resurrezione di un'Italia umiliata, affamata e distrutta dalla guerra.
Nel 1956 fonda, con altri intellettuali, la rivista Città Aperta, incentrata sui problemi della cultura urbana.
Tra gli artisti a lui vicini si ricordano Giuseppe Zigaina (e la cosiddetta Scuola di Portonaccio) e, dopo il '63, quelli del gruppo denominato Il pro e il contro, da lui fondato insieme a Ugo Attardi, Fernando Farulli, Ennio Calabria, Piero Guccione e Alberto Gianquinto.
Dal 1969, Vespignani lavora a grandi cicli pittorici dedicati alla crisi della società del benessere: Imbarco per Citera (1969), riguardante il ceto intellettuale coinvolto nel '68; Album di Famiglia (1971), uno sguardo polemico sulla sua personale quotidianità; Tra due guerre (1973-1975) un'analisi inflessibile sul perbenismo e l'autoritarismo piccolo-borghese in Italia; Come mosche nel miele (1984) dedicato a Pier Paolo Pasolini. Nel 1991 espone a Roma 124 opere, tra le quali il ciclo Manatthan Transfert, una critica all’insostenibile delirio esistenziale dell’American way of life.
Strettissimo il suo rapporto con la letteratura. Vespignani illustra il Decameron del Boccaccio, poesie e prose del Leopardi, le Opere Complete di Majakowskij, i Quattro Quartetti di Eliot, i Racconti di Kafka, i Sonetti del Belli, le Poesie del Porta, il Testamento di Villon e La Question di Alleg.
Nel 1999 viene eletto Presidente dell’Accademia Nazionale di San Luca e nominato Grand'ufficiale dell'Ordine al merito della Repubblica Italiana.
Opere di Renzo Vespignani sono presenti al Museo d'arte - MdAO di Avellino e al Museo d'arte Costantino Barbella di Chieti.
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